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Ärzte Zeitung, 29.6.1998 HintergrundVielversprechende oral zu nehmende Wirkstoffe lösen Aufbruchstimmung bei den Diabetologen ausVon Sonja Böhm In manchen Bereichen der Medizin, etwa der Kardiologie, überschlagen sich die Fortschritte: Nahezu jedes Jahr werden neue Therapien eingeführt. In der Diabetologie dagegen ist es bislang eher gemächlich zugegangen. Doch jetzt hat auch die Diabetes-Szene Aufbruchstimmung erfaßt. Schon bald sollen neue orale Antidiabetika auf den Markt kommen. Bei der Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA) in Chicago waren mehrere Veranstaltungen den neuen Wirkstoffen gewidmet. Als besonders vielversprechend gelten Thiazolidin-Derivate. Das Besondere dieser Substanzen: Ihr hauptsächlicher Ansatzpunkt liegt in der Peripherie. Sie verbessern die Insulinwirkung, indem sie die Resistenz gegen das Hormon im Muskel- und Fettgewebe verringern, wie Professor Barry J. Goldstein vom Jefferson Medical College in Philadelphia im US-Staat Pennsylvania in Chicago erläutert hat. Die periphere Insulinresistenz gilt als der entscheidendende primäre Pathomechanismus beim Typ-2-Diabetes. Für Goldstein sind die neuen oralen Antidiabetika "eine aufregende Entwicklung". Begeistert ist er vor allem von dem alternativen Wirkmechanismus, der "dem Organismus hilft, das eigene natürliche Insulin effektiver zu nutzen". Erster Vertreter der neuen Wirkstoffgruppe ist Troglitazon, eine Entwicklung des japanischen Konzerns Sankyo. In den USA ist Troglitazon als Rezulin(R) seit einem Jahr auf dem Markt. In Deutschland hat das Unternehmen Glaxo Wellcome, das hier die Vermarktung übernehmen wollte, Ende vergangenen Jahres die Zulassungsaktivitäten eingefroren, nachdem aus den USA über einzelne Fälle toxischer Leberschäden bei mit Troglitazon behandelten Patienten berichtet worden war. Mit Rosiglitazon (eine Entwicklung von SmithKline Beecham) und Pioglitazon (eine Substanz von Takeda) sind derzeit jedoch bereits zwei weitere Thiazolidine in klinischen Prüfungen. Die Wirkweise der Thiazolidine ist ähnlich. Sie greifen an einer Subfamilie eines nukleären Hormonrezeptors an: den "Peroxisom proliferator-activated receptors" (PPAR). Diesen Rezeptoren wird eine große Bedeutung bei der Vermittlung der systemischen Insulinwirkung zugeschrieben. PPAR sind zudem wichtige Regulatoren der Adipozyten-Reifung. Es sind verschiedene Subtypen von PPAR bekannt, die gewebeselektiv vorkommen. PPAR-gamma, an diesem Rezeptor wirken die Thiazolidine agonistisch, kommt vor allem in Adipozyten vor. Durch die Aktivierung von PPAR-gamma wird die Expression bestimmter Zielgene verändert. Zellkulturen von nicht ausgereiften Adipozyten werden durch den Zusatz von Thiazolidinen zur Ausdifferenzierung gebracht. Unter dem Einfluß der Wirkstoffe verändern sich jedoch nur subkutane, aber nicht intraabdominelle Fettdepots. In ausgereiften Adipozyten steigern die Thiazolidine die Expression der Glukosetransporter, die für die Aufnahme von Zucker aus dem Blut benötigt werden. Zudem antagonisieren die Substanzen die lipolytischen und Insulinresistenz-induzierenden Wirkungen des Zytokins TNF-alpha. Obwohl alle Thiazolidine am PPAR angreifen, unterscheiden sie sich doch in ihrer Wirkung. So ist Rosiglitazon derjenige Wirkstoff, der am effektivsten die Insulinsensitivität beeinflußt. Die Substanz ist 100fach potenter als Troglitazon und kann daher auch in sehr viel geringeren Dosierungen verabreicht werden. Für alle Thiazolidine ist inzwischen ein klinisch relevanter, allerdings unterschiedlich stark ausgeprägter Blutzucker-senkender Effekt nachgewiesen worden. Die meisten Erfahrungen gibt es mit Troglitazon. Nach drei- bis viermonatiger Behandlung mit Troglitazon in einer Dosis von 200 bis 800 mg werden die Nüchternblutzuckerwerte um etwa 20 Prozent gesenkt, der HbA1c-Wert um etwa ein Prozent. Dies ist etwas weniger als mit einer Sulfonylharnstoff- oder Metformintherapie erreicht werden kann, sagte Professor Ralph DeFronzo aus San Antonio im US-Bundesstaat Texas. Als positiv wird gewertet, daß auch die Insulinspiegel um zehn bis 34 Prozent fallen, und daß die Spiegel der Triglyzeride und der freien Fettsäuren sinken. Allerdings sind auch eine leichte LDL-Erhöhung unter der Therapie sowie zu Beginn eine leichte Körpergewichtszunahme der Patienten zu beobachten. Welche Effekte diese Veränderungen auf das kardiovaskuläre Risiko der Typ-2-Diabetiker haben, ist bislang nicht endgültig zu beurteilen, so Goldstein. Auf eine Monotherapie mit Troglitazon sprechen nach Auskunft von DeFronzo allerdings etwa 25 Prozent der Diabetiker nicht an. Möglicherweise ist die Eigenproduktion an Insulin bei ihnen im Krankheitsverlauf bereits so gering geworden, daß die Erhöhung der Insulinsensitivität allein nicht mehr ausreicht. Ein großes Indikationsgebiet für die neuen Insulinsensitizer liegt daher auch in der Kombinationstherapie entweder mit Insulin oder mit Substanzen wie den Sulfonylharnstoffen, die die endogene Insulinproduktion stimulieren. Ob die Ansprechquoten bei den anderen Thiazolidinen höher sind, bleibt abzuwarten. Zumindest der blutzuckersenkende Effekt scheint beim Rosiglitazon stärker als beim Troglitazon zu sein. In einer ebenfalls in Chicago vorgestellten Phase- III-Studie waren unter der Therapie mit acht mg/Tag die Nüchternblutzuckerspiegel um im Mittel 76 mg/dl gefallen. "Dies ist mehr als in der Regel mit anderen Monotherapien erreicht wird", sagte Goldstein. Über toxische Leberschäden unter Rosiglitazon ist aus Studien mit bislang immerhin mehreren tausend Patienten nichts bekannt geworden. Die Substanz scheint demnach gut verträglich zu sein. Copyright © 1998 Ärzte Zeitung,
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